藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)--警惕注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的嚴(yán)重不良反應(yīng)
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是復(fù)方制劑，為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉均勻混合的無菌粉末。頭孢哌酮鈉系第三代頭孢菌素類抗生素，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞 壁的合成而起殺菌作用；舒巴坦鈉系β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可保護(hù)頭孢哌酮鈉不受β-內(nèi)酰胺酶水解，對(duì)頭孢哌酮鈉有增效作用。該藥適用于治療敏感細(xì)菌所致的呼 吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染、腹腔內(nèi)感染、皮膚和軟組織感染、骨骼和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等。
國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件問題較為突出，主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。
一、嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)
各系統(tǒng)不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏 樣反應(yīng)、高熱、寒戰(zhàn)、雙硫侖樣反應(yīng)等，其中過敏性休克約占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的38%；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、喉水腫、哮喘發(fā)作、急性肺水腫、呼 吸衰竭等；皮膚及其附件損害表現(xiàn)為剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死松懈癥等；其他損害包括抽搐、昏迷、白細(xì)胞減少、凝血障礙、肝功能異常、腎功能 異常、心律失常、消化道出血等。
注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉死亡病例報(bào)告分析顯示，54%的患者存在合并用藥情況，14%存在多種藥品混合靜脈 滴注的情況；合并使用的藥品有地塞米松、清開靈、炎琥寧、雙黃連、細(xì)辛腦、疏血通、利巴韋林、左氧氟沙星、氨茶堿、阿奇霉素、脂肪乳等。患者死亡的主要原 因?yàn)樗幤芬鸬倪^敏性休克（約占死亡病例的39%），此外還有猝死、呼吸循環(huán)衰竭、喉水腫等，但部分患者的死亡也不排除原患疾病進(jìn)展、合并用藥、混合配 伍、過敏體質(zhì)及救治不及時(shí)或救治不當(dāng)?shù)纫蛩氐挠绊憽?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">
典型病例1：患者，男性，30歲，因上呼吸道感染就診，給予0.9%氯化鈉注射液 250ml、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0g靜脈滴注，用藥15分鐘后,患者突然出現(xiàn)全身散在紅色皮疹，眼瞼、口唇腫脹發(fā)紅、氣促、煩躁、手足冰涼，血 壓降至45/20mmHg。立即停止輸液并吸氧，同時(shí)給予地塞米松5mg、非那根20mg、腎上腺素1mg靜脈給藥，30分鐘后，患者好轉(zhuǎn)，皮疹漸退，血 壓穩(wěn)定，呼吸平穩(wěn)。
典型病例2：患者，男性，49歲，因慢性喘息性支氣管炎就診，給予0.9%氯化鈉100ml、氨茶堿0.25g、地塞米松 5mg和5%葡萄糖250ml、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g兩組液體靜脈滴注，第一組液體滴注完畢后，患者氣喘癥狀有所緩解，在繼續(xù)靜滴注射用頭孢哌酮 鈉舒巴坦鈉約1分鐘左右時(shí)，患者即刻出現(xiàn)咽喉不適，皮膚瘙癢，立即停藥，同時(shí)給予腎上腺素1mg皮下注射，并給予非那根25mg肌注，地塞米松20mg靜 滴，患者癥狀仍無改善，并出現(xiàn)張口呼吸，口唇、顏面紫紺，三凹癥等。繼續(xù)搶救50分鐘后死亡。
二、不合理用藥現(xiàn)象分析
國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)收到的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥已經(jīng)引起嚴(yán)重不良事件。不合理用藥現(xiàn)象主要表現(xiàn)如下：
1．用藥期間飲酒：注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可影響乙醇代謝，使血中乙酰醛濃度上升，如在用藥期間及停藥后5日內(nèi)飲酒，或者使用含乙醇成分的藥物或食物，可能會(huì)出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉嚴(yán)重病例報(bào)告中，用藥前后飲酒引起的雙硫侖樣反應(yīng)約占6%。
典型病例：患者，男性，53歲，因支氣管炎就診，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2g加入0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，每日1次。連續(xù)用藥3日， 癥狀好轉(zhuǎn)后停藥。患者于停藥第二天飲白酒100g左右，半小時(shí)后出現(xiàn)胸悶、心悸、頭昏、頭暈、呼吸困難，并進(jìn)行性加重，出現(xiàn)面色蒼白、大汗淋漓、口唇發(fā) 紺、煩躁不安。入院查體：T35℃，P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg，呼吸急促，頭面、頸部、軀干皮膚潮紅，口唇發(fā)紺。給予平 臥，吸氧，迅速開通兩條靜脈通道，給予地塞米松、多巴胺、生脈注射液、納洛酮等靜脈滴注，3分鐘后患者自覺胸悶、氣急明顯好轉(zhuǎn)，血壓上升到 90/60mmHg。2小時(shí)后癥狀逐漸減輕。
2．兒童用藥問題：嚴(yán)重病例報(bào)告中，14歲以下兒童占15%以上。其中學(xué)齡前兒童（6歲以內(nèi)）占 14歲以下兒童的65%以上。盡管說明書在“用法用量”部分都標(biāo)注了兒童每日推薦劑量，并同時(shí)說明應(yīng)將每日推薦劑量“分成等量，每6-12小時(shí)注射一次 ”。但兒童患者仍存在不同程度的超劑量用藥、尤其是一次用藥劑量過大的問題。
典型病例：患兒，男性，3歲，體重16公斤。因急性氣管炎就診， 給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉2.0克、地塞米松2mg溶于0.9%生理鹽水靜脈滴注，約五分鐘后，患兒突然出現(xiàn)呼吸困難、面色紫紺、神志喪失，立即停藥， 給予生理鹽水維護(hù)通路，腎上腺素0.5mg、氟美松5mg、納酪酮0.4mg靜推，經(jīng)吸氧、心肺復(fù)蘇，5分鐘后仍無心跳、呼吸。又連續(xù)兩次給予腎上腺素 0.5mg靜推，呼吸心跳仍未恢復(fù)，搶救無效死亡。
3．禁忌癥用藥：絕大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書的[禁忌]項(xiàng)中指 出：“已知對(duì)青霉素類、舒巴坦、頭孢哌酮及其他頭孢菌素類抗生素過敏者禁用”。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，存在過敏體質(zhì)或?qū)η嗝?素、頭孢菌素類抗生素等過敏者用藥的情況，并導(dǎo)致患者死亡的嚴(yán)重后果。
典型病例：患者，男性，28歲，既往有青霉素過敏史。因上呼吸道感染就 診，給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉4.0g溶于0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注。大約2分鐘后，患者出現(xiàn)頭、面及全身大片紅斑,瘙癢、頭痛、腹脹，視物 模糊，繼而下肢麻木，大汗淋漓。立即停止輸液，測(cè)BP60/40mmhg，HR65次/分。給予靜注氫化可的松琥珀酸鈉，靜滴維生素和地塞米松，半小時(shí)后 癥狀緩解。
4．配伍禁忌用藥：多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書[藥物相互作用]項(xiàng)中指出：“本品與氨基糖苷類抗生素之間有物理 性配伍禁忌”、“本品與阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素B、多西環(huán)素、氯酯醒、阿馬靈、苯海拉明、門冬酸鉀鎂不能混合以免發(fā)生沉淀”、“本品與安太樂、普魯 卡因胺、氨茶堿、丙氯拉嗪、細(xì)胞色素C、鎮(zhèn)痛新、抑肽酶混合后6小時(shí)發(fā)生外觀變化”、“本品與酸制劑、含胺、胺堿制劑配合發(fā)生沉淀”。但國(guó)家藥品不良反應(yīng) 監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，仍存在注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與上述藥品合并用藥時(shí)使用同一輸液器滴注，且中間無其他液體間隔的情況。
典 型病例：患者，男性，14歲，因上呼吸道感染及扁桃體炎就診。給予復(fù)方氨基比林1支肌注，并順次靜滴三組液體，分別是甲硝唑100ml；利巴韋林 1.0g、阿米卡星0.4g、5％葡萄糖250ml；注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0g、地塞米松5mg、0.9％生理鹽水250ml。在輸注第三組液體 約5分鐘時(shí)，患者出現(xiàn)胸悶、胸痛、四肢痙攣、口唇發(fā)紺、昏迷。立即停藥，給予吸氧、肌注腎上腺素、靜滴葡萄糖酸鈣、地塞米松，癥狀無明顯改善，繼續(xù)搶救無 效，患者死亡。
三、相關(guān)建議
1．醫(yī)護(hù)人員用藥前仔細(xì)詢問患者的過敏史，對(duì)使用該產(chǎn)品曾發(fā)生過不良反應(yīng)的患者、過敏體質(zhì)的患者（包括對(duì)其他藥品易產(chǎn)生過敏反應(yīng)的患者），不宜使用該產(chǎn)品治療。
2．應(yīng)重視并警惕應(yīng)用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉過程中的雙硫侖樣反應(yīng)。醫(yī)護(hù)人員用藥前須仔細(xì)詢問患者的飲酒習(xí)慣，對(duì)12小時(shí)內(nèi)有飲酒史者或使用含乙醇成分 的藥物或食物者，宜暫緩使用。對(duì)于使用該產(chǎn)品的患者，應(yīng)告知在用藥期間及停藥后5日[1]內(nèi)避免飲酒，或者使用含乙醇成分的藥物或食物，尤其老年人和心血 管疾病患者更應(yīng)注意。一旦出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥和停用乙醇相關(guān)制品，嚴(yán)重者應(yīng)積極對(duì)癥治療。
3．嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的用法用量給藥，注意將每日推薦劑量等量分次應(yīng)用，尤其是兒童患者不得一次性超劑量、高濃度應(yīng)用。用藥期間密切觀察，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)停藥，并及時(shí)采取救治措施。
4．建議靜脈給藥時(shí)，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合其他藥品時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的時(shí)間間隔以及藥物相互作用等因素。
5．生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)、嚴(yán)密地收集注射用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應(yīng)/事件的病例，并開展該品種不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、配伍禁忌、藥物相互作用等的深入研究，開展生產(chǎn)工藝研究，提高產(chǎn)品質(zhì)量，以保證患者用藥安全。
6．生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品安全使用的宣傳，詳細(xì)全面的告知藥品安全性信息，促使醫(yī)護(hù)人員在使用時(shí)關(guān)注禁忌及慎用事項(xiàng)，根據(jù)病人身體狀況及時(shí)調(diào)整給藥方案，合理使用該產(chǎn)品。
參考文獻(xiàn)：
1．中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知,2005,490-492.
警惕清開靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)
清開靈注射劑是由膽酸、珍珠母（粉）、豬去氧膽酸、梔子、水牛角（粉）、板藍(lán)根、黃芩苷和金銀花制備的中藥復(fù)方制劑；具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、 醒神開竅的功效；用于熱病，神昏，中風(fēng)偏癱，神智不清；臨床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，腦血栓形成，腦出血上述證候者的治療。清開靈注射劑包括注 射液和凍干粉。
2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家中心）首次通報(bào)了清開靈注射劑引起的過敏反應(yīng)。近年來，國(guó)家中心仍陸續(xù)收到有關(guān)清開靈注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告。
一、嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)
清開靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。各系 統(tǒng)不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)、高熱等，其中過敏性休克占嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)的23%，多數(shù)患者治愈，少數(shù) 患者搶救無效死亡；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、紫紺、喉水腫、支氣管痙攣等；皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為大皰性藥疹、大皰表皮松懈型藥疹、剝脫性皮 炎等；神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為抽搐、驚厥、昏迷、四肢麻痹、四肢痙攣、嗜睡、意識(shí)障礙等；心血管系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為低血壓、心臟停搏、突發(fā)性早搏、心力衰 竭等；其他損害包括嘔吐、腹瀉、潰瘍性口炎、嘔血、血管神經(jīng)性水腫、腎功能衰竭、腎功能異常、血尿、尿失禁、溶血等。
清開靈注射劑死亡病例報(bào) 告分析顯示，81%的患者存在合并用藥情況，8%存在多種藥品混合靜脈滴注的情況；合并用藥品種在1-6種之間，主要為利巴韋林、頭孢噻肟鈉、地塞米松、 林可霉素、雙黃連注射劑、頭孢曲松鈉、頭孢唑啉鈉、左氧氟沙星、阿奇霉素、青霉素、慶大霉素、氨茶堿、阿米卡星等。死亡主要原因?yàn)檫^敏性休克、多臟器功能 衰竭、猝死、急性左心衰等；除藥品因素外，不排除原患疾病進(jìn)展、合并用藥、混合配伍、過敏體質(zhì)、救治不及時(shí)或不當(dāng)?shù)纫蛩亍?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">
典型病例：患者， 男，26歲，因上呼吸道感染就診，給予5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml、克林霉素0.6g、利巴韋林0.5g 和5%葡萄糖注射液250 ml、清開靈注射液20ml靜脈滴注，滴速50滴/分。第一組液體完畢后，繼續(xù)靜脈滴注清開靈注射液3分鐘時(shí)，患者出現(xiàn)胸悶、惡心、呼吸困難，隨即意識(shí)喪 失；血壓30/10mmHg，脈搏110次/分，呼吸30次/分；立即停藥予吸氧，并給予血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素等藥物治療，12分鐘后患者恢復(fù)意識(shí)， 血壓80/50mmHg，脈搏96次/分，呼吸22次/分，繼續(xù)搶救治療，2日后痊愈出院。
二、不合理用藥現(xiàn)象分析
國(guó)家中心收到的清開靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥問題已經(jīng)引起嚴(yán)重不良事件。不合理用藥現(xiàn)象主要表現(xiàn)如下：
1．配伍禁忌用藥：將多種藥物混合配伍或存在配伍禁忌的藥品先后使用同一輸液器滴注，沒有其他液體間隔。
典型病例：患兒，男，1歲，因急性扁桃體炎給予5％葡萄糖注射液250ml、清開靈注射液10ml、頭孢唑林鈉
2．兒童用藥問題：死亡病例中，27%的患者為14歲以下兒童，多數(shù)患兒存在多組液體、多種藥品混合滴注的現(xiàn)象，輸液量較大，其中2例為左心衰搶救無效死亡，可能與輸液量大、輸液速度快有關(guān)。
典型病例：患兒，男，2歲，體重
3．過敏體質(zhì)用藥：部分患者存在過敏體質(zhì)，或既往有藥物過敏史，使用清開靈注射劑后發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。
典型病例：患者，男，61歲，對(duì)磺胺類等藥物過敏。因發(fā)熱予以復(fù)方氨林巴比妥2ml肌肉注射，0.9%氯化鈉注射液100ml、頭孢呋辛
4．超適應(yīng)癥用藥：11%的病例存在明顯超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象，如用于高血壓或心臟病、子宮肌瘤等。
典型病例：患者，女，59歲，因子宮肌瘤給予5%葡萄糖注射液250ml、清開靈注射液40ml靜脈滴注，用藥過程中突然出現(xiàn)全身皮膚瘙癢、血壓下降、呼吸困難。立即停藥，給予吸氧，血管活性藥物和糖皮質(zhì)激素類藥物治療后，癥狀逐漸緩解。
三、相關(guān)建議
1．醫(yī)護(hù)人員應(yīng)充分了解清開靈注射劑的功能主治，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥，權(quán)衡患者的治療利弊，謹(jǐn)慎用藥。
2．醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在用藥前仔細(xì)詢問患者的過敏史，對(duì)使用該產(chǎn)品曾發(fā)生過不良反應(yīng)的患者、過敏體質(zhì)的患者（包括對(duì)其他藥品易產(chǎn)生過敏反應(yīng)的患者），不宜使用該產(chǎn)品治療。
3．清開靈注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍；謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合其他藥品時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與清開靈注射劑的時(shí)間間隔以及藥物相互作用等因素。
4．醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的用法用量給藥，不得超劑量、高濃度應(yīng)用；對(duì)于老年人、兒童患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用；用藥期間密切觀察，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)停用清開靈注射劑，并及時(shí)采取救治措施。
5．對(duì)于醫(yī)療救治能力相對(duì)薄弱的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，應(yīng)嚴(yán)格按照衛(wèi)生部等三部局發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》，謹(jǐn)慎使用清開靈注射劑。
6．生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品安全用藥的宣傳，詳細(xì)全面的告知藥品安全性信息，促使臨床醫(yī)生在使用時(shí)關(guān)注禁忌及慎用事項(xiàng)，根據(jù)病人身體狀況及時(shí)調(diào)整給藥方案，合理使用該藥品。
7．生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)積極開展清開靈注射劑不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、配伍禁忌、相互作用等的深入研究，全面分析不良反應(yīng)的發(fā)生原因；加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，促進(jìn)合理用藥。
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